阿哌沙班：预测将成为2023年全球最畅销的小分子药，如何应对专利悬崖到来？-世界观热点

近日，Nature Reviews Drug Discovery发布文章，预测了2023年全球畅销药TOP10榜单。其中，Eliquis作为小分子药的佼佼者备受关注，预计将以130亿美元的年销售额成为2023年全球最畅销的小分子药（除新冠药物外）。

凝血途径的汇合，“沙班”药物的崛起！

曾经有那么一张“瀑布”，相信大部分医药学专业的学生都不会忘记，那就是“凝血瀑布”。

(相关资料图)

在凝血瀑布模型中，在人体内存在有内源性及外源性两种凝血激活系统，两条系统都能启动一系列的连锁反应，并在凝血因子X处汇合，当因子X受到激活后会释放一种肽段，即因子Xa。因子Xa能和Va在磷脂膜上结合形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原转变为凝血酶，在凝血酶的作用下蛋白纤维原转化成蛋白纤维最终形成生理凝血现象。

不难看出，对因子X进行选择性抑制，在凝血过程中往往可以起到事半功倍的效果。近些年，新型抗凝药均是通过直接或间接灭活凝血因子Xa以及凝血酶而发挥抗凝作用，因子Xa抑制剂——“沙班”类药物也就应运而生并得到了快速的发展。

“沙班”类药物不仅缓解了肝素、华法林等传统药物的不足之处，更成为了一类新型的、可口服的抗凝药物典范。

利伐沙班（Rivaroxaban），是首个获批上市的“沙班”类药物，最早于2008年9月获得欧盟批准上市，上市之后很快取代了华法林在欧洲的市场。而作为其兄弟，阿哌沙班青出于蓝，销量在2018年超越了利伐沙班，更是在2021年一举获得全球小分子药物销售NO.1。

精益求精，阿哌沙班后来居上

阿哌沙班（Eliquis，艾乐妥），也是Xa因子竞争性抑制剂，由百时美施贵宝（BMS）与辉瑞联合研发。

由于阿哌沙班不但预防卒中，而且是仅有的对不适宜给予华法林治疗的患者与阿司匹林进行“头对头比较”的抗凝药物，被认为是非瓣膜性房颤患者降低卒中发生及预防系统性血栓的理想选择。此外，阿哌沙班能显著降低血栓复发和任何原因造成的死亡人数，被用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。

虽然阿哌沙班和利伐沙班同为Xa因子抑制剂，但这两个药在有效性和安全性上还是有一些区别。在一项来自宾夕法尼亚大学的Ghadeer K. Dawwas博士的长达5年的一个回顾性队列研究中，从49900名符合条件的静脉血栓栓塞症患者中纳入了研究，其中18618名患者使用阿哌沙班和而另外18618名利伐沙班新使用者。结果发现，使用阿哌沙班后的静脉血栓复发率和出血率都比利伐沙班低 (危险比分别为0.77和0.60)。这表明阿哌沙班具有更好的有效性和安全性。

阿哌沙班于2011年5月率先在欧盟批准上市，2012年12月获美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险以及预防深静脉血栓的形成，2012年12月获日本PMDA批准上市，2013年1月在中国批准上市，并在2017年纳入国家医保目录。

作为利伐沙班最大竞争对手，阿哌沙班2012年一经上市就强势掠夺利伐沙班的全球份额。

根据PDB药物综合数据库数据分析可得，近年来阿哌沙班全球销售额稳定持续增长，在2019年反超利伐沙班，并在2021年阿哌沙班销售额为107.62亿美元，打破了利伐沙班在2018年创造的销售神话。今年阿哌沙班依然维持高速增长，上半年销售额为64.46亿美元，同比增长14%。

专利悬崖逼近，未来竞争加剧

自十年前首次获得批准以来，阿哌沙班已成为BMS和辉瑞两家公司的支柱产品，不过这款百亿美元重磅炸弹也将面临仿制药竞争。

目前，阿哌沙班的仿制药已经获得美国FDA临时性批准。2019年12月，美国FDA批准了首批阿哌沙班的仿制药申请，分别来自迈兰制药公司（Mylan）和微型实验室有限公司（Micro Labs）；今年4月，华海药业的阿哌沙班片仿制药申请获美国FDA暂时批准。

但多年来，BMS和辉瑞一直在努力对抗仿制药竞争对手。

2017年，BMS 和辉瑞对25家已向FDA 递交上市申请的仿制药公司发起了专利侵权诉讼。同年8月，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。而阿哌沙班的另一项配方专利有效期至2031年。

然而，并非所有竞争对手都让步。相比于国外市场，我国阿哌沙班竞争更为激烈。

2013年，阿哌沙班片首次在中国上市，一直以来都是BMS独家销售。直到2019年，豪森药业通过专利诉讼，获得首仿上市，而BMS在国内的专利权也被宣布到期。

之后，国内制药企业纷纷提交仿制药申请上市。

截至目前，除原研厂家外，国内具有阿哌沙班生产批文的企业达到27余家，包括常州恒邦药业、正大天晴、科伦药业、齐鲁制药、青峰药业、江苏嘉逸医药等。

2020年，阿哌沙班被纳入第三批国家集中带量采购目录，正大天晴、豪森、科伦和青峰医药中标，中标价中值在23-40元/片之间。集采后，阿哌沙班的国内市场重定格局。

据中国医药工业信息中心、PDB药物综合数据库统计，2020年BMS的阿哌沙班原研产品市场份额下滑至25.79%。经历了第三批集采后，2021年，未中标的BMS阿哌沙班更是仅剩下2.38%的市场份额。

随着集采常态化，可预测未来阿哌沙班国内市场竞争将会更加激烈。

半个多世纪以来，华法林是唯一的口服抗凝药，新型抗凝药的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。在众多新型抗凝药中，阿哌沙班无疑是最优秀的一款。阿哌沙班的成功得益于其Best-in-class属性，优秀的临床表现不但让它超越了同靶点其他产品，更是一举夺得全球小分子药物销售冠军。不过随着专利悬崖到来，下一个“药王”又在哪里？